奋斗者 正青春 | 与“超级细菌”的十年“斗争”
交汇点讯 人类与致病菌的缠斗，从未停歇，且不断升级。人类用抗生素来对抗致病菌，细菌却逐渐对抗生素产生耐药性。如何避免由此而来的公共卫生危机？这一问题成为全球科学家关切的热点，“90后”青年科研工作者刘源，也是其中一员。
与学生一起看文献、做实验、打篮球……从外表上看，“90后”刘源与他的博士研究生并无太大差别。但作为扬州大学兽医学院的教授、博士生导师，他已经与动物源重要耐药病原菌“斗争”了近十年。
近5年，刘源以第一作者或通讯作者在《自然—微生物学》等期刊发表SCI论文40余篇，授权国家发明专利5项。不久前，刘源成为兽医学领域最年轻的国家优秀青年科学基金获得者。
“瞄准”全球性难题
上世纪60、70年代，抗生素从国外引入我国，在畜牧业广泛应用，为畜禽养殖业的规模化、集约化发展提供了重要支撑。
“在养殖场中，抗生素不仅作为治疗使用，有时还被当作饲料添加剂，用来预防疾病，降低动物炎症水平。”刘源说，抗生素的大量及不合理使用，导致动物源细菌耐药性问题日益严重，不仅加大了畜禽疫病的防控难度，给养殖业带来重大经济损失，而且引发了耐药病原菌在人、动物和环境中的传播，给人类健康和公共卫生带来巨大威胁。
目前，抗生素耐药性已成为威胁公共卫生和现代医学的全球性危机，被世界卫生组织评为全球十大健康威胁之一。
“这是一个全健康的问题，保护动物健康，就是保护我们人类的健康。”在刘源看来，加强动物源细菌耐药的相关研究刻不容缓。
2013年，刘源在中国农业大学开启硕博连读生涯，2018年入职扬州大学兽医学院，一直专注于动物源重要耐药病原菌干预控制的基础及应用研究，致力于为耐药菌防控和新型抗菌药物创制提供科学依据。
“多重耐药细菌，又被称为超级细菌，泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌。”刘源说，这类细菌能够使临床多种重要抗生素失效，导致治疗失败。
临床中重要的耐药病原菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐碳青霉烯类抗生素、多粘菌素及替加环素的肠杆菌科细菌等。这些超级细菌的出现无疑给感染性疾病的治疗带来了极大的挑战。
“建立动物源细菌耐药性干预控制新策略对于保障人和动物健康都具有重要公共卫生意义，这也是落实习近平总书记‘人病兽防，关口前移’重要指示精神的有力举措。”刘源说。
目前，刘源及其团队围绕动物源耐药病原菌控制的核心问题开展了一系列基础和应用研究，主要侧重于发现抗耐药菌新靶点及先导化合物，挖掘新型抗菌增效剂和开发抗耐药菌新策略三个方面。
“对抗”多重耐药病原菌
如何“对抗”耐药病原菌？刘源介绍说，开发新型抗生素是最直接有效的策略，但是其开发周期非常长。一项调查发现，一种新型抗生素的开发，从开始研究到批准上市需要大约10年时间，大概花费10亿美元。
“‘老药新用’的抗菌增效策略，能够化腐朽为神奇。”刘源说，所谓“老药新用”，就是将现有的非抗生素药物和抗生素联合使用，“相较于开发新型抗生素，从已批准使用药物中筛选和发现潜在的抗菌增效剂更加经济、高效。”
过去的十年中，刘源把脑中的构想变为了现实。2011年在中国上市的“超级抗生素”替加环素，被世界卫生组织（WHO）列为临床治疗多重耐药菌感染重要的抗菌药物。然而，研究发现，替加环素的抗菌“本领”并非无懈可击。2019年，新型可转移的高水平替加环素耐药基因tet(X3/X4)的发现及全球的快速流行传播，严重制约了替加环素的临床有效性。
2020年4月，刘源以第一作者身份在《通讯—生物学》期刊发表研究论文，首次证明抗艾滋病（HIV）药物叠氮胸苷可以有效逆转耐药酶Tet(X) 介导的细菌高水平替加环素耐药性，为替加环素耐药菌的防控提供了“新利器”。目前，该成果已授权国家发明专利1项，未来有望在临床治疗中形成替加环素和叠氮胸苷的组合用药，对于替加环素耐药菌的防治具有重要现实意义。
在“老药新用”的领域，刘源有着科研工作者的敏锐“嗅觉”。2020年，他先后以第一作者身份在《先进科学》《诊疗学》发表研究论文，证明降糖药二甲双胍可有效逆转细菌对四环素耐药性，揭示了膳食补充剂褪黑素可有效克服多粘菌素耐药性，不断为治疗耐药细菌引起的感染性疾病提供“新药方”。
“爬梳”8000篇文献后的灵感
近年来，抗生素耐受性受到广泛关注，成为了最前沿的研究热点。与抗生素耐药性不同，抗生素耐受性是指细菌并没有携带任何特定的耐药基因，从基因型上看属于敏感菌。但这类细菌却能抵抗抗生素的杀灭作用。
“耐受性比耐药性更复杂，目前缺乏标准的定性定量指标，因而在临床中往往被忽略，成为复发或慢性感染的重要原因。此外，研究表明细菌耐受性会促进耐药性的产生和进化。”刘源说，“阻断耐受性形成，就有可能从源头上控制耐药性的产生。”
2021年，刘源以第一作者和共同通讯作者在《自然—微生物学》发表了关于高脂饮食诱导抗生素耐受性形成的机制研究。该研究不仅揭示了高脂饮食在细菌感染性疾病治疗中的潜在危害，而且表明细菌代谢调节剂可以作为潜在的抗菌增效剂对抗耐受病原菌引起的顽固性感染。
“抗生素的杀菌作用与细菌的代谢密切相关。”刘源说，该研究中采用的“代谢重编程”思路，最早由美国科学家提出，是对抗耐药菌的最新路径。
在刘源眼里，不断追求创新和突破是科研工作者最重要的本能。那么，如何在创新的路上获得源源不断的“灵感”呢？“活跃的思维、喷涌的‘金点子’源于大量的阅读和深入的思考。”刘源如是说。
“当你仔细读完8000篇文献，你的脑中就有一张相互勾连的知识网，储存着你的认识和思考，成为你的科研素材库。”刘源坦言，做好科研的第一步就是要学会研读文献和思考问题，每天看文献、看行业动态，是他坚持了近十年的习惯。
“勤奋，自律，思维活跃。”扬州大学兽医学院2022级博士研究生史静茹如此评价她的导师。在她的脑海里，刘源一丝不苟看文献的身影始终清晰。
从早上八点到晚上十一点，是刘源在实验室看文献、做实验、指导学生的时间。工作之余，他还喜欢和学生一起打篮球。目前，刘源累计指导了10名硕士、4名博士，其中3人曾获研究生国家奖学金。
“二十大报告中指出，要坚持面向人民生命健康，加快实现高水平科技自立自强，作为青年科研工作者，我将继续用实际行动扛起使命担当，为健康中国建设贡献力量。”刘源说，目前，他正埋首于抗耐药菌干预控制策略的研究转化中，期望为攻克细菌耐药性这一世界性难题贡献自己的力量。
通讯员 虞璐
新华日报·交汇点记者 叶真